آغاز نظریه دوپامین اسکیزوفرنی The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia

دوپامین و اسکیزوفرنی = شیزوفرنی = جنون جوانی

By Anissa Abi-Dargham

نوشته آنیسا آبی دارگهام

مترجم: محمد توکلی

Updated December 2012

Important Notice: Schizophrenia Research Forum does not provide medical advice nor promote any product or service. The contents are for informational purposes only and are not intended to substitute for professional medical advice, diagnosis or treatment. Always seek advice from a qualified physician or health care professional about any medical concern, and do not disregard professional medical advice because of anything you may read on this web site. The views of individuals quoted on this site are not necessarily those of the Schizophrenia Research Forum.

مقدمه و تاریخچه

Introduction and history

نظریه دوپامین The dopamine (DA) hypothesis قدیمی ترین و مستند ترین نظریه اسکیزوفرنی است . که از مشاهدات بالینی نشات گرفته است  و اعتبار تجربی خود را از روان درمانی و آزمایش مستقیم تر از مطالعات تصویربرداری گرفته است  اگر چه برای توضیح پیچیدگی این اختلال، به وضوح کافی نیست ولی می تواند رابطه مستقیم بین نشانه ها و مداوا وجود دارد و ما در اینجا آنها را مرور می کنیم .

The dopamine (DA) hypothesis is the oldest and most established of the schizophrenia hypotheses. It has evolved from clinical observations, and received empirical validation from antipsychotic treatment and more direct testing from imaging studies. Although clearly not sufficient to explain the complexity of this disorder, it offers a direct relationship to symptoms and to their treatment. We will review here the

 تاریخ این نظریه بعد از شواهدی که حاصل تحقیقات گسترده ای  بود که در مورد وجود تغییراتی در دوپامین در بیماری اسکیزوفرنی اتفاق می افتاد . بعلاوه تازه ترین مطالعات در این زمینه را که منتشر شده است و مروری بر رویدادهای 6 سال گذشته در اینجا آمده است

history of this hypothesis, followed by the evidence from multiple lines of research supporting the presence of alterations of dopamine in schizophrenia. Furthermore, we will provide updates from studies that have been published since the original review was posted on this site nearly six years ago.

The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia

چندین دهه پیش نشان داده شده بوده که جسم مخطّط مغز کسانی که با بیماری پارکینسون = لقوه فوت کرده اند  از دوپامین خالی  شده  بود این کشف اشاره داشت که قطع انتقال دوپامینرژیک می تواند علائم پارکینسون را تولید کند؛ و به خاطر ارتباط بین بیماری پارکینسون و اثرات ضد اسکیزوفرنیایی کلورپرومازین و رزرپین ، نشان داد که اثرات داروهای ضد اسکیزوفرنی می تواند از طریقه مشابهی حاصل شود. و این آغاز تولد  تئوری دوپامین اسکیزوفرنی بود

طبق این نظریه روان گسیختگی می تواند  معلول ترشح مقدار زیاد دوپامین  باشد و ازآنسو نیز  داروهای ضد اسکیزوفرنی باعث کاهش مقدار دوپامین می شوند . برای درست بودن این نظریه دو واقعیت وجود داشت :

1-       داروی اسکیزوفرنی  رِزرپین با درهم شکستن بسته های  سیناپسی، مغز را از دوپامین و دیگر تک آمینه ها خالی می کند.

2-       داروهایی مانند  آمفتامین ها .  و کوکائین که  می توانند باعث  روان گسیختگی در افراد عادی شوند  مقادیر خارج سلولی دوپامین و سایر تک آمینه های مغز را افزایش میدهند.

 

قدم بزرگ بعدی که در  تحوّل نظریه دوپامین اسکیزوفرنی صورت گرفت  در سال 1963 برداشته شد، زمانی که "کارلسون و لیندکوئیست  " Carlsson and Lindqvist, 1963). تأثیرات کلورپرومازین  را بر مقادیر خارج سلّولیِ دوپامین و متابولیت های آن = مولکولهای جدیدی که در نتیجه سوخت و ساز ساخته می شوند را اندازه گیری کردند و در نتیجه انتظار داشتند  کلورپرومازین مانند رزرپین مغز را از دوپامین تخلیه میکند، اما چنین اتفاقی نیفتاد  مقادیر خارج سلّولی دوپامین بوسیله کلورپرومازین پر نشده بود و مقادیر خارج سلولیِ متابولیت های آن افزوده شده بود.

به همین جهت آنها به این نتیجه رسیدند که کلورپرومازین و رزرپین هر دو مانع انتقال در سیناپس های دوپامین  می شوند امّا با دو مکانیسم  مختلف :

·         رزرپین با تخلیه مغز از دوپامین

·           کلورپرومازین با چسبیدن به گیرنده های دوپامین.

 

آنها چنین استدلال کردند که کلورپرومازین انتقال دهنده اشتباه  در سیناپس های دوپامین است ، بدین معنی که  کلورپرومازین به گیرنده های دوپامین می چسبد و مانع فعّالیت آن می شود، با چنین کاری، از فعال شدن  گیرنده ها توسّط دوپامین جلوگیری می کند

و فرض شد که عدم فعالیت در گیرنده های پس سیناپس دوپامین، پیام فیدبک = بازخوردی به سلول های پیش سیناپس می فرستد، این پیام موجب افزایش آزادسازی دوپامینی می شود که در سیناپس ها شکسته شده بود

و نشان می داد که چرا فعالیت دوپامینرژیک  در مدتی که مقادیر خارج سلولی دوپامین ثابت اند  کاهش و مقدار خارج سلولی متابولیت های آن افزایش یافته بود.

کشف " کارلسون و لیندکوئیست " Carlsson and Lindqvist, 1963). منجر به تجدید نظر مهمّی در نظریه دوپامین اسکیزوفرنی شد؛ ، دیگر مشخص شده بود که  عامل اصلی در روان گسیختگی به جای مقادیر بالای دوپامین ، مقادیر بالای فعالیت در گیرنده های دوپامین است.

 در اواسط دهه 1970، اشنایدر متوجه شد که درجه ای که داروهای ضد اسکیزوفرنیایی گوناگونی که  با چسبیدن به گیرنده های دوپامین رشد کرده بودند. ابتدا  دوپامین های نشان دار شده با رادیواکتیو را  به نمونه های غشای عصبی غنی گیرنده های دوپامین که از اجسام مخطّط گوساله بدست آمده بود  اضافه کردند. سپس مولکولهای دوپامین که نچسبیده  بودند  را  با آب از این نمونه ها جدا کردند  و مقدار تابش رادیو اکتیو باقی مانده در آنها را  اندازه گیری کردند تا میزان  تعداد گیرنده های دوپامین را بدست آورند.

سپس در نمونه های دیگر، توانایی هر دارو در جلوگیری از چسبیدن دوپامین های رادیواکتیوی به نمونه ها را اندازه گیری کردند، فرض موجود که داروهایی با هم نزدیکی زیادی با گیرنده های دوپامین می بایست مکان های کمتری در دسترس برای دوپامین باقی گذارند. در مجموع  مشخص شد که :

 کلورپرومازین و دیگر داروهای ضد اسکیزوفرنیایی مؤثر، هم نزدیکی زیادی  با گیرنده های دوپامین دارند  از آنجاکه داروهای ضد اسکیزوفرنیاییِ بی اثر نزدیکی  کمی داشتند  ولی بهرحال موارد استثناء  های مختلفی هم  وجود داشت، یکی از آنها وجود هالوپریدول بود. اگرچه هالوپریدول یکی از قوی ترین داروهای ضد اسکیزوفرنی زمان خود ش بود، اما نزدیکی  نسبتاً کمی با گیرنده های دوپامین داشت.

راه حلّی که  برای معمّای هالوپریدول وجود داشت  با این کشف اینکه دوپامین  به بیش از یک گیرنده فرعی  می چسبد، به وجود آمد

 این کشف، اینکه کلورپرومازین و دیگر داروهای ضدّ اسکیزوفرنیایی در همین سطح شیمیایی فنوتیازین ها  همگی بطور مؤثر به گیرنده های دی1 و دی2 می چسبند ، درحالیکه هالوپریدول و دیگر داروهای ضد اسکیزوفرنیایی در سطح  شیمیایی مشابه آن بیوتروفنون ها همگی بطور مؤثر به گیرنده های دی2 می چسبند اما به گیرنده های دی1 نمی چسبند، را معکوس کرد

 این کشف که حاکی از چسبیدن گزینشی  بیوتروفنون ها به گیرنده های دی2  بود منجر به  تجدید نظر مهمّی در نظریه دوپامین اسکیزوفرنی شد و نشان داد که روان گسیختگی معلول بیش فعّالی بویژه در  گیرنده های دی2 است، نه گیرنده های دوپامین.

 اشنایدر سپس تائید کرد که درجه ای که داروهای آرام بخش تجویز شده برای اسکیزوفرنی به گیرنده های دی2 متصل می شوند  به مقدار زیادی  با کارآیی شان در توقّف نشانه های روان گسیختگی همبستگی دارد برای نمونه آنها متوجه شدند که داروی آرام بخش اسپیروپریدول  بیشترین اتصال را با گیرنده های دی2 و قوی ترین تأثیر ضدّ اسکیزوفرنی را داشت. شرح ویژه گیرنده های دی2 در نظریه دوپامین در حال حاضر گسترده ترین نظریه شناخته شده در مورد بنیان عصبی روان گسیختگی می باشد .

نتیجه گیری

Conclusion

مطالعات تصویربرداری  بطور قطعی نشان داده شده است که اسکیزوفرنی با بیش فعالی انتقال زیرقشری  subcortical در گیرنده های D2 همراه است (نگاه کنید به شکل 1).

 این نتایج با حالت شناخته شده  درمان آنتی سایکوتیک (انسداد گیرنده های D2) سازگار است وبا  اثر سایکوژنیک  psychogenic  ناشی از  تحریک مداوم  تابع DA  محرکهای روانی نیز همخوانی دارد بسیاری از شواهد به اختلال در نظم دوپامین پیش سیناپس اشاره دارد د.

Imaging studies have conclusively shown that schizophrenia is associated with hyperactivity of subcortical transmission at D2 receptors (see Figure 1). These results are consistent with the known mode of action of current antipsychotic treatment (D2 receptor blockade) and with the psychogenic effects of sustained stimulation of DA function by psych stimulants. Most of the evidence points to a presynaptic dopamine dysregulation:

سنتز و رها شدن  بیشتر، در حالی که اختلال در نظم پس سیناپسی postsynaptic نامشخص باقی می ماند. : علاوه بر این، رابطه بین این دو نیز نامشخص است  یک مطالعه جدید پیشنهاد کرده است حساسیت بیش از اندازه = super sensitivity عملکرد گیرنده های D2 postsynaptic، در غیاب  افرایش بروز در جمعیت بیمارانی با داشتن اسکیزوفرنی از مواد مخدر استفاده می کنند  را نشان داده است  (تامپسون، شهری و همکاران، 2012). بنابراین ه عوامل قبل و بعد از سیناپسی  pre- and postsynaptic می توانند در این میان نقش بازی مکنند

 more synthesis, and more release, while postsynaptic dysregulation remains unclear. In addition, the relationship between these two is also unclear: which is primary and which is secondary? One recent study has suggested a functional supersensitivity of postsynaptic D2 receptors, in the absence of increased expression, in a population of drug-abusing patients with schizophrenia (Thompson, Urban et al., 2012). Thus pre- and postsynaptic factors may both be at play.

علاوه بر این، داده ها نشان می دهد که بیش فعالی DA سیستم های زیر قشری subcortical ماهیتی اپیزودیک = گسسته دارد  و به طور مستقیم برای نشانه های مثبتی را در خود دارد  از سوی دیگر، تصویربرداری و مطالعات بعد از مرگ postmortem studies نشان داده اند که هیپودوپامینرژیا hypodopaminergia در DLPFC کمک به پاتوفیزیولوژی علائم شناختی تحمل بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی می کند  اگر چه شواهد بیشتر و مشخصه های بهتری  از این روابط مورد نیاز است.

 In addition, the data suggest that the DA hyperactivity of subcortical systems is episodic in nature, and accounts directly for aspects of positive symptomatology. On the other hand, imaging and postmortem studies have suggested that hypodopaminergia in the DLPFC contributes to the pathophysiology of cognitive symptoms endured by patients with schizophrenia, although more evidence for and better characterization of these relationships is needed.

سوالات بدون جواب  مربوط به انتقال دوپامین از جسم مخطط اضافی extra striatal، خصوصیات سلولی انتقال بیش از حد دوپامین زیر قشری    subcortical، و مطالعات قطعی از انتقال دوپامینرژیک قشری  می باشد

این پاسخ را می توان از ردیاب های انتخابی و روش  مستقیم اندازه گیری انتقال دوپامینرژیک قشری، از جمله آگونیست گیرنده D1 و ردیاب حساس به نوسانات حاد  مقدار دوپامین در قشر مورد بدست آورد

Remaining unanswered questions relate to extrastriatal dopamine transmission, the cellular characterization of excess subcortical dopamine transmission, and definitive studies of cortical dopaminergic transmission. These answers will come from more selective tracers and more direct ways of measuring cortical dopaminergic transmission, including agonists for the D1 receptor and tracers sensitive to acute fluctuations of dopamine tone in the cortex.

 

http://www.schizophreniaforum.org/images/news/AbiDarghamHypothesisStory.jpg

..................محمد توکلی – 7 شهریورماه 1392 – ممکو

منبع :

http://www.schizophreniaforum.org/for/curr/AbiDargham/


برچسب‌ها: آغاز نظریه دوپامین اسکیزوفرنی The Dopamine Hypothe
+ نوشته شده توسط محمد توکلی در یکشنبه دهم شهریور 1392 و ساعت 20:30 |