Biological properties of Curcumin



اثرات بیولوژیک كوركومين



زردچوبه جزء افزودنيهاي رايج غذاهاي آسيائي
است اما به اين ماده نبايد صرفا به عنوان يك ادويه نگاه كرد. هزاران سال است كه مردم هندوستان از زردچوبه براي درمان سرماخوردگي، سرفه، اختلالات تنفسي فوقاني و به عنوان يك داروي ضد ويروس استفاده مي كنند. در طب سنتي چين نيز زردچوبه براي درمان دل درد و دل پيچه استفاده مي شود. اين اثرات درماني زردچوبه بخاطر وجود عوامل بيولوژيك متعدد آن مي باشد، بطوريكه امروزه روغن هاي مختلفي نظيرCineol, Linalool, Camphor با خواص ضد اسپاسم و Borneal با خاصيت كمك كنندگي به هضم غذا از آن استخراج شده اند. ولي مهمترين ماده فعال بيولوژيك آن پلي فنولي بنام كوركومين با فورمول شيميائي [1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) hepta-1,6-diene-3,5-dione] مي باشد كه حدود 2-8 درصد وزني زردچوبه را تشكيل مي دهد. اين ماده در محيطهاي با pH فيزيولوژيك پايدار بوده ولي در محيطهاي بازي (با pH بيشتر از 8) به سرعت تخريب مي شود. البته افزودن سرم جنين گاوي يا مواد آنتي اكسيدان نظير اسيد اسكوربيك و گلوتاتيون به محيط كشت سلولها از تخريب آن جلوگيري مي كند. بطور كلي مهمترين اثرات بيولوژيكي زردچوبه و كوركومين اثرات ضدالتهابي، ضدتوموري و آنتي اكسيداني آنهاست كه در اين مقاله مرور خواهند شد(1;2).



اثرات آنتي اكسيداني كوركومين:

راديكالهاي فعال اكسيژن نظير آنيونهاي سوپراكسيد و راديكالهاي هيدروكسيل
در ايجاد آترواسكلروزيس و كارسينوژنز نقش دارند لذا پاكسازي اين عوامل در جلوگيري از بروز بيماريهاي قلبي عروقي و سرطان مفيد است. اثرات آنتي اكسيداني كوركومين در غيرفعال كردن راديكالهاي آزاد ثابت شده است، ولي اين اثرات اغلب وابسته به دوز و شرايط محيطي هستند. نيتريك اكسيد (NO) نيز مولكولي با نيمه عمر كوتاه مي باشد كه توسط سيستم آنزيمي نيتريك اكسيد سينتاز از L-آرژنين توليد مي شود. نيتريك اكسيد جزء راديكالهاي آزاد بوده و باعث تشكيل راديكاهاي نيتروژني مي شود كه مي توانند به DNA‌ آسيب وارد نموده و باعث ايجاد سرطان شوند. از نظر فيزيولوژيكي نيتريك اكسيد در پاسخهاي ايمني، تونيسيته عروق، اگريگاسيون پلاكتي، انتقال تحريكات عصبي و ارسال سيگنالهاي داخل سلولي نقش دارد و از نظر پاتولوژيكي مي تواند در ايجاد بيماريهاي قلبي عروقي و سرطان موثر باشد. كوركومين در غلظتهاي پائين، بيان ژن نيتريك اكسيد سينتاز قابل القاء (iNOS) را مهار نموده و از مراحل اوليه كارسينوژنز جلوگيري مي كند. همچنين كوركومين در غلظتهاي خاصي بدن را از آسيب هاي سلولي ناشي از تشعشعات راديواكتيو محافظت مي كند. تجويز زردچوبه به هامستر از آسيب كليه ها بوسيله آدريامايسين جلوگيري مي كند. هنگام اشعه درماني يا شيمي درماني نيز مي توان از كوركومين بعنوان يك ماده آنتي اكسيدان تحت نظر يك انكولوژيست استفاده كرد(2;3).



اثرات ضد التهابي كوركومين:

يكي
از جالب ترين خواص زردچوبه خاصيت ضدالتهابي آن است بطوريكه در طب چيني زردچوبه به عنوان داروي موضعي و خوراكي براي درمان التهاب بكار مي رود. مطالعات نشان مي دهد كه كورکومین با مهار القاء بیان COX2 و iNOS و مهار کینازهای جانوس (JAK-STAT) و مهار تولید سایتوکینهایی نظیر انترفرون گاما و انترلوکین 6 باعث مهار پاسخ های التهابی می شود. بخشی از اثرات ضدالتهابی زردچوبه ممکن است بخاطر اثرات مهاری کورکومین روی فعالیت آنزیم هیالورونیداز باشد. هیالورونیداز آنزیمی است که در محل زخم تولید می شود و نقش حفاظت کننده برای بدن دارد ولی ترشح بی رویه این آنزیم می تواند باعث ایجاد التهاب شود. همچنین زردچوبه با تحریک تولید پروتئینهای شوک حرارتی اثرات ضدالتهابي خود را نشان می دهد. پروتئینهای شوک حرارتی روی سیستم ایمنی موثر بوده و عملکردی شبیه به سالیسیلاتها و ایندومتاسین دارند. با توجه به یافته های فوق بنظر می رسد که بتوان از کورکومین در درمان التهابات استفاده کرد. بطوری که اثرات ضدالتهابی آن در درمان آرتریت روماتوئید و بیماریهای التهابی چشم نظیر کاتاراکت نشان داده شده است و در حقیقت یکی از درمانهای موثر آرتریت استفاده از ترکیب داروئی کورکومین و گلوکوزآمین است(2).



اثرات ضدسرطانی کورکومین:

یکی دیگر
از خواص کورکومین اثرات ضدسرطانی آن است. تحقیقات متعددی نشان داده اند که کورکومین از ایجاد سلولهای توموری جلوگیری نموده و سرعت رشد و پیشرفت بسیاری از سرطانها را کاهش می دهد. بطوریکه مطالعات متعدد نشان داده اند که استفاده از زردچوبه بعنوان چاشنی غذائی از سرطانهای معده و کولون جلوگیری مي کند.

کورکومین
در دوزهای خاصی باعث القاء آپوپتوزیس در بسیاری از سلولهای سرطانی شده و اغلب باعث توقف این سلولها در فاز G2 میتوز می شود. از طرفی توقف سلولها در فاز G2 آنها را نسبت به اثرات سیتوتوکسیک رادیوتراپی حساس تر می کند. القاء آپوپتوزیس در اثر افزایش بیان کاسپازهای مختلف بخصوص کاسپازهای 3 و 8 و 9 در سلولهای سرطانی رخ می دهد. بعلاوه کورکومین با مهار پروتئازوم باعث فعال شدن کاسپاز 9 می گردد. اثرات ضدباکتریائی، ضدویروسی و ضد قارچی کورکومین نیز ممکن است بخاطر اثرات آن روی القاء آپوپتوزیس در باکتریها، قارچها و سلولهای آلوده باشد. بعلاوه کورکومین روی آزاد شدن سیتوکروم C، تولید رادیکالهای آزاد و ثبات P53 موثر بوده و بدین ترتیب اثرات آپوپتوتیک خود را نشان می دهد. میتوکندریها نیز نقش مهمی در پرولیفراسیون سلولها و آپوپتوزیس دارند. کورکومین باعث افزایش نفوذپذیری غشاء میتوکندریها می شود و نظیر سایر مهارکننده های پروتئازوم روی سلولهای در حال پرولیفراسیون اثر قوی تری نسبت به سلولهای تمایز یافته دارد. متاسفانه بعضی از داروهای ضدسرطان با کورکومین تداخلات داروئی دارند و اثرات آپوپتوتیک آن را کاهش می دهند.

آنژیوژنز باعث تسهیل رشد،
تغذیه و متاستاز تومورها شده و جهت تبدیل بافتهایی که در مرحله هیپرپرولیفراتیو یا پیش از بدخیمی هستند به حالت بدخیم اهمیت دارد. همچنین نشان داده شده است که تشدید آنژیوژنز در پیش آگهی بسیاری از تومورها بخصوص تومورهای بافت سفت اهمیت دارد. کورکومین با مهار آنژیوژنز بافت سرطانی، باعث کاهش رشد سلولهای سرطانی شده و همچنین فعالیت تلومرازی را در این سلولها کاهش می دهد. این ماده با مهار فاکتور رشد سلولهای اندوتلیال عروقی (VEGF)، گیرنده اختصاصی آن (VEGF receptor) و یا آنژیوپوئتین از آنژیوژنز و تشکیل عروق خونی جدید در سلولهای توموری جلوگیری نموده و رشد آنها را متوقف می کند.

کورکومین
با مهار سیکلواکسیژناز قابل القاء از کارسینوژنز جلوگیری می کند. آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) به دو شکل COX1 و COX2 وجود دارد و یکی از آنزیمهای مسئول تبدیل اسید آراشیدونیک به پروستاگلاندینها و ترومبوکسانها است. آنزیم COX1 در بسیاری از بافتها بیان می شود، ولی بیان فیزیولوژیک COX2 فقط مختص سلولهای مغز و نخاع می باشد ولی عوامل مختلفی می توانند باعث القاء بیان آن در سایر بافتها شوند. افزایش COX2 با تاثیر روی فاكتورهاي نسخه برداري NF-kB یا پروتئین فعال کننده -1 (AP1) یا افزایش گلوتاتیون احیا باعث مقاومت سلولهای سرطانی به آپوپتوزیس ناشی از نیتریک اکسید و تشدید کارسینوژنز می شود. کورکومین برخلاف مهار کننده های معمول COX2 که فعالیت آنزیم را مهار می کنند با مهار مسیرهای NF-kB و AP1 از رونویسی و بیان COX2 جلوگيري می كند.

کورکومین روی آنزیمهای متابولیزه کننده کارسینوژنها نظیر سیتوکرومها نیز موثر است. سیتوکرومهای P450
در متابولیسم بسیاری از متابولیتهای کارسینوژن نظیر تتراکلرومتان و آفلاتوکسین B1 نقش دارند. کورکومین با مهار سیتوکرومهای P450 از تولید بسیاری از متابولیتهای سمی و کارسینوژن جلوگیری می کند. برخلاف سیتوکروم P450 آنزیمهای فاز دوم متابولیسم نظیر گلوتاتیون S ترانسفراز (GST) بعنوان عوامل سم زدا مطرح هستند و القاء فعالیت آنها در حفاظت و پیشگیری از مراحل اولیه کارسینوژنز اهمیت دارد. کورکومین باعث افزایش بیان فعالیت گلوتاتیون S ترانسفراز در سلولها شده و مراحل اولیه کارسینوژنز را مهار می کند ولی در مراحل پیشرفته سرطان افزایش این آنزیمها باعث ایجاد مقاومت نسبت به شیمی درمانی می شود(2;4-6).

بطور کلی کورکومین دارای اثرات ضدالتهابی و ضدسرطانی بوده و این اثرات عمدتا بخاطر اثرات آنتی اکسیدانی و تاثیر آن روی آنزیمهای سلولی، مهار مسیرهای ارسال سیگنال
در سطوح مختلف، آنژیوژنز و چسبندگی سلولهاست. بخصوص با توجه به تاثیر آن روی نسخه برداری ژنها و القاء آپوپتوزیس به نظر می رسد که بتوان از آن در پیش گیری و شیمی درمانی سرطان استفاده نمود. هرچند مصرف خوراکی زردچوبه مقادیر داروئی مناسبی از کورکومین را در دسترس اکثر بافتهای بدن قرار نمی دهد ولی بافتهائی نظیر کولون و رکتوم به راحتی می توانند به مقادیر قابل توجهی از آن دسترسی داشته باشند. هرچند استفاده از کورکومین در درمان و پیشگیری از سرطانهای معده و روده امیدوارکننده می باشد ولی انجام آزمایشهای دقیقتر جهت درک مکانیسمهای تاثیر و تخمین دوزهای موثر آن ضروری بنظر می رسد.



..................ترجمه از محمد توکلی - ممکو - سناتور

Reference List



(1) Joe B, Vijaykumar M, Lokesh BR. Biological properties of curcumin-cellular and molecular mechanisms of action. Crit Rev Food Sci Nutr 2004;44(2):97-111.

(2) Sharma RA, Gescher AJ, Steward WP. Curcumin: the story so far. Eur J Cancer 2005 Sep;41(13):1955-68.

(3) Bengmark S. Curcumin, an atoxic antioxidant and natural NFkappaB, cyclooxygenase-2, lipooxygenase, and inducible nitric oxide synthase inhibitor: a shield against acute and chronic diseases. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2006 Jan;30(1):45-51.

(4) Duvoix A, Morceau F, Delhalle S, Schmitz M, Schnekenburger M, Galteau MM, et al. Induction of apoptosis by curcumin: mediation by glutathione S-transferase P1-1 inhibition. Biochem Pharmacol 2003 Oct 15;66(8):1475-83.

(5) Duvoix A, Blasius R, Delhalle S, Schnekenburger M, Morceau F, Henry E, et al. Chemopreventive and therapeutic effects of curcumin. Cancer Lett 2005 Jun 8;223(2):181-90.

(6) Thangapazham RL, Sharma A, Maheshwari RK. Multiple molecular targets in cancer chemoprevention by curcumin. AAPS J 2006;8(3):E443-E449.